ECTRIMS 2021 – MS的影像学进展（ms的影像学表现）

2021年10月13-15日，第37届欧洲多发性硬化治疗与研究委员会大会（ECTRIMS 2021）于线上举行。MRI的应用和对影像学biomaker的不断探索在多发性硬化（MS）诊疗过程中发挥着越来越重要作用，对影像学应用的探索也是此次会议中备受关注的话题。

MRI有助于重新定义MS亚型

在真实世界及临床研究中，MRI病灶的活动性相比临床复发能更敏感地评估疾病活动性1。

MS是一种进展性疾病，患者可从复发缓解型MS（RRMS）进展为继发进展型MS（SPMS）。SPMS患者根据疾病是否活动可分为活动性（aSPMS）和非活动性（naSPMS）。然而，在现实世界和临床研究中，磁共振成像（MRI）中病灶的活动和/或复发对判断临床是否活动的意义仍有待进一步研究。来自英国伦敦玛丽王后大学的Gavin Giovannoni教授就这一问题进行了研究，并在此次ECTRIMS会议上发布了研究结果。

在Adelphi真实世界MS疾病专项项目（DSP）中，SPMS患者（3580例）被分为aSPMS队列（最近一次MRI≥1个新发病灶和/或过去12个月复发≥1次；n=1889）和naSPMS队列（过去12个月无新发病灶且无复发; n=665）。在EXPAND研究中，共纳入1652例患者，在筛查前2年内≥1次复发和/或在基线时MRI≥1个强化病灶的患者被归类为aSPMS（n=779），而在筛查前2年内没有复发且基线时MRI无强化病灶的患者被归类为naSPMS（n=866）。基线时，安慰剂组患者中263例为aSPMS，283例为naSPMS；研究期间，疾病活动度的证据通过定期MRI（每年检查1次）或复发时MRI（发生复发时即检查）评估。

Adelphi真实世界MS DSP的研究结果显示，在过去12个月中，naSPMS患者（与aSPMS相比）有更高的扩展残疾状态量表（EDSS）评分，且较少接受MRI检查（接受MRI检查比例较低，且每个人做的MRI扫描次数更少）。这类患者（与aSPMS相比）患中重度疾病（由临床医生评估）的比例更高，并且没有接受任何疾病修饰治疗（DMT）。此外，研究还发现对于aSPMS患者而言，疾病的活动更多是在定期MRI中发现而不是临床复发检查时发现。

另外，EXPAND研究发现在安慰剂组中，基线时被归为naSPMS的患者，在随访中有超过50%的患者被发现有疾病活动，而MRI是相比于临床复发更敏感地判断疾病活动的方法。

综上所述，以上研究提示MRI是比复发更敏感地评估疾病活动度的工具。在Adelphi真实世界MS DSP中，尽管nsSPMS患者疾病严重程度较高，且较大一部分患者并未进行任何DMT治疗，但由于naSPMS队列接受MRI检查率远低于aSPMS队列，使得naSPMS队列中监测到疾病活动度的机会下降，并导致后续治疗的机会减少，因此这个问题应该引起重视。此外，EXPAND研究显示，基线时被归为naSPMS的患者，在随访中有超过50%的患者被发现有疾病活动。这说明准确定义aSPMS和naSPMS仍有困难，将患者定义为naSPMS具有潜在的负面影响，导致对SPMS患者的管理不佳，需要引起重视。

MRI在欧洲国家的应用情况

北爱尔兰研究表明MRI在MS管理中起关键作用²。

MRI可对MS患者病灶负担提供客观、量化的信息，还可以监测不良事件，其结果可影响DMT决策。为了评估北爱尔兰MS医师使用MRI的情况，S Ramsay等人进行了以下研究并将结果发表于此次ECTRIMS会议上。

该研究分析了300例患者，其中274例有MRI数据。对患者接受MRI扫描的适应症进行分析：29%为检查复发情况，54%为定期监测，6%为DMT基线扫描，7%为诊断性工作，2%为进行性多灶性白质脑病（PML）监测。268例患者的MRI扫描部位有所不同，其中29%只扫描了脑部，3%只扫描了脊髓，68%扫描了脑部和脊髓。对274例MRI扫描的病灶活动性分析：61%未见新发病灶，25%存在新发病灶，仅1%发现病灶扩大，13%缺少既往可对比的成像。115例扫描中使用了钆剂。未接受DMT治疗的患者中，62%存在MRI活动病灶。

在79例复发的患者中，42%存在新发/扩大的病灶。在148例定期监测的扫描中，15%存在新发/扩大的病灶。与单独的脑部扫描和单独的脊髓扫描相比，脑部和脊髓的联合扫描有更高的活动病灶检出率（分别为18%、14%和30%）。然而经过分析，与只扫描脑部相比，在复发检查（p=0.71）或常规监测（p=0.28）中脑部和脊髓联合扫描并没有显著增加活动性病灶的检出率。在13例接受那他珠单抗治疗的患者中，62%的患者需监测PML（符合MAGNISM定义），在高风险患者中这一比例升高至75%。

在接受MRI扫描的274例患者中，14%（37例）接受过DMT升级，12%（33例）等待扫描后的进一步检查。71例扫描显示新发/扩大的病灶，且70例患者已变更或有可能变更治疗方案。

这项研究提示对于北爱尔兰的MS患者，MRI最常被用于对疾病的常规监测，其次是针对临床复发的监测。大部分MRI检出采用脑部和脊髓联合扫描，但该方法可能并不会提高活动性病灶的检出率。因此，由临床决定的扫描是关键。总体而言，MRI扫描在MS管理中至关重要，临床中合理应用这一资源是关键。

影像Biomarker的独特临床价值

中央静脉征可作为影像学标记物用于MS诊断³。

MS的准确诊断是MS管理过程中的第一步，但同时也是充满挑战的一步。对存在脑部MRI异常和非典型临床症状的MS患者来说，严格遵守多发性硬化的诊断标准，并进一步进行临床、实验室和放射学评估是必要的，并有能够帮助明确诊断。

中央静脉征（CVS）可成为诊断多发性硬化的新指标。血管改变在MS中的作用早在19世纪60年代就有被提及。2000年，Tan等人利用T2序列，首次发现MS病灶多位于静脉周围。此后，静脉的成像技术也有了很大改善。

一项使用高场强MRI对脑病灶中央静脉成像的研究显示，若具有中央静脉征的病灶比例大于40%，可认为该患者患有MS，若该类病灶的比例小于40%，则认为患者未患MS。

北美MS成像合作组织（NAIMS）明确了中央静脉征的定义，在T2序列图像中满足下列条件时，可认为存在中央静脉：表现为低信号的细线或小点；可在至少两个垂直的MRI平面上看到，并且在至少一个平面上显示为一条细线（直径<2mm）；部分或整体穿过病灶；无论病灶是什么形状，静脉均位于病灶中央（即位于距离病灶边缘大致等距离，并在不超过两个地方穿过边缘）。中央静脉征的排除标准：在任何平面病灶直径<3mm，病灶的可视性较差（由于运动或其他伪影造成）。MRI scanner 的不同并不影响中央静脉征的检出。

有研究评估了中央静脉征作为MS诊断的影像学标记物的能力。结果显示54.2%的CIS患者存在中央静脉征病灶，病灶数量中位数为3；47.4%的MS患者存在中央静脉征病灶，病灶数量中位数为4。而在NMOSD、系统性红斑狼疮（SLE）、偏头痛及丛集性头痛、糖尿病及老年对照组中，存在中央静脉征病灶的患者比例分别为16.7%、20.4%、17.4%和15.0%，病灶数量中位数分别为0、1、1、0。提示中央静脉征在MS患者中更为常见。

综合来看，中央静脉征作为MS诊断的影像标记物有广阔的前景。

铁环病灶与MS长期残疾状况相关⁵。

在MS中，短期研究发现被铁环（IR）包围的白质病灶与更严重的临床表现相关，但长期研究还较为缺乏。A. Altokhis等人进行了一项为期10年的观察性研究，以研究CIS和MS患者中IR病灶（IRL）的存在和频率是否与更严重的残疾程度有关。结果显示基线时41例患者中共发现132 IRL（中位数2，IQR1-5）。在随访时，57例RRMS和CIS患者中，18例进展为SPMS（50% IR ），39例未发展为进展型疾病（33% IR ）。基线和随访时，存在IR病灶的患者其EDSS评分、年龄相关多发性硬化严重程度（ARMSS）评分的中位数更高。即使对病程进行校正后，基线时IRL数量也是10年后EDSS评分的预测因子（p=0.005）。该研究表明使用7T评估的IRL与基线和10年后的临床残疾情况都相关。有IRL的患者比没有IRL的患者ARMSS/EDSS平均高1阶。DMT是否能影响IR病灶的发展仍有待进一步研究。

11C-PBR28 PET和MRI融合展现MS脑白质中活化的小胶质细胞与髓鞘含量间存在关联6。

活化的小胶质细胞对髓鞘化同时具有破坏和保护性作用。Valeria Barletta等人将¹¹C-PBR28 PET和MRI技术相结合，研究了不同阶段的MS患者活动性和非活动性WM病灶中髓鞘含量的变化、小胶质细胞活化和髓鞘化间的关系，以及小胶质细胞活化和脱髓鞘与临床结局间的关系。结果显示，活动性病灶周围白质（WM）的较非活动性病灶周围WM髓鞘含量低（p=0.003），但与白质病灶（WML）和外观正常的白质（NAWM）相比没有显著性差异。体素分析显示，几个WM区域的伪参考区（SUVR）和髓鞘含量负相关（p<0.05）。神经性残疾与所有WM区域的SUVR增加及病灶周围WM和NAWM（而非WML）的低髓鞘含量有关；较低的信息处理速度与NAWM的低髓鞘含量有关。该研究提示¹¹C-PBR28 PET是检测MS WM中炎症活动的一种实用的工具，WM中（特别是病灶周围的WM）的炎症活动显示出对髓鞘化的不利影响。这一发现凸显了病灶周围组织在MS进展中的重要性。由于髓鞘含量和¹¹C-PBR28摄取量都与临床残疾相关，因此预防WML的发生仍然是疾病管理的主要目标。

MRI标准化及对MS疗效的定义

MRI可用于MS疾病诊断及疗效监测⁴。

用于诊断及治疗疗效监测的标准化MRI采集步骤分别是什么？

对于诊断，主要进行的是脑部MRI和脊髓MRI：

➤脑部MRI：首先应注射造影剂，之后使用PD-TSE、T2-FLAIR和T1-Gd序列进行扫描。注射造影剂和T1-Gd序列扫描至少应间隔5分钟。推荐磁场强度为3T，空间分辨率为3D，或高质量的2D序列。

➤脊髓MRI：同样首先应注射造影剂（双倍剂量）。推荐使用矢状位T2加权、质子密度（PD）加权以及矢状面T1加权序列（与注射造影剂间隔至少5分钟）。若条件允许，还可使用轴位T2加权序列。推荐的磁场强度为1.5T，空间分辨率为2D。在脊髓MRI中使用双倍造影剂剂量是非常重要的，PD和STIR序列的敏感性远高于T2加权序列。

对于MS的监测，共识推荐初始MRI应在诊断及治疗前进行，治疗3-6个月后重新设定基线，并在重设基线的12个月后进行第一次随访，24个月后进行第二次随访，之后每年进行随访。仅推荐在初始时采用MRI钆增强扫描，此后增强扫描非必须。另外建议，即使是病情稳定的患者，若条件允许仍每年进行随访。

MRI是排除其他诊断的最佳方式吗？可以如何鉴别诊断MS和其他疾病，如脑血管病、视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体疾病？

MRI是一种非常有前景的诊疗技术。在影像诊断方面，最具挑战的或许是鉴别MS和小血管病，因为两者的影像学表现相似。此外，一些患者（尤其是偏头痛）的人口统计学特征与MS相同，为鉴别诊断更添困难。鉴别的要点之一为病灶分布。小血管疾病累及更深部的白质，其脑室周围病灶多为/有更多杯状和弯曲状，幕下病灶通常是对称的，且以同心的方式发展（MS中病灶以离心的方式发展）。

此外，还可以通过结合3D FLAIR和SWI（被称作FLAIR*）进行鉴别。FLAIR*可以很好地呈现中央静脉征，可在临床中区分MS和其他类型的疾病。

如何定义治疗成功或失败？

在风湿免疫学中，无疾病活动证据（NEDA）已被确定为临床研究和患者护理的目标。NEDA或可同样应用于MS以评估治疗成功或失败。

专家点评

专家简介

刘亚欧教授

• 医学博士, 主任医师

• 首都医科大学附属北京天坛医院放射科学科带头人

• 青年北京学者

• 双博士学位（中国首都医科大学2013年，荷兰阿姆斯特丹自由大学Vrije Universiteit Amsterdam 2017年）

• 主要社会任职为亚太多发性硬化学会中央委员会委员

• 《Neuroradiology》编辑

• 主持国家自然基金和北京市自然基金项目5项

• 入选国家“万人计划”青年领军人才、科技部科技创新领军人才、北京市自然科学基金杰出青年、北京市“高创计划”青年拔尖人才

• 发表文章＞130篇，累计影响因子＞500

影像学为临床医生提供了全新视角从认识多发性硬化(MS)这个炎性脱髓鞘、神经退行性疾病。本次欧洲多发性硬化治疗与研究委员会大会（ECTRIMS 2021）也带来了很多影像学相关的新进展。

英国伦敦玛丽王后大学的Gavin Giovannoni教授的研究提示MRI活动性病灶是比临床评估的复发能更敏感地评估疾病活动度的工具，未来对MS亚型的定义可能将更多依赖MRI评估。而MRI作为一项相对成本较高的检查技术，其在临床中的利用情况和价值产出如何？北爱尔兰研究表明MRI在MS疾病管理中起关键作用，但脑部和脊髓联合扫描可能并不能提高活动性病灶的检出率。因此，临床中合理应用这一技术是关键。此外，随着影像技术的发展，研究发现中央静脉征对于MS诊断具有独特的价值，该征象可作为相对特异的MS影像学标记物，未来具有广阔的前景。此次大会也重点讨论了2021最新MAGNIMS影像指南中关于MRI标准化采集的步骤。在标准化采集的前提下，MRI的结果将直接影响临床对治疗成功或失败的判断。基于MS脱髓鞘与炎症性活动并存的病理本质，联合¹¹C-PBR28 PET和MRI的先进影像技术可将同时展现小胶质细胞的激活与髓鞘含量变化成为可能。

影像学的不断探索使我们更加见微知著，更能深入地从病理角度看待MS，且为临床诊断、疾病监测、亚型分类和治疗成败等提供不可或缺的重要信息。

参考文献：

1. Giovannoni G, et al. MRI Activity versus Relapses as Markers of DiseaseActivity in SPMS: Data from Real World and Pivotal Clinical Studies. ECTRIMS2021.

2. Ramsay S. Evaluating the use and impact of Magnetic ResonanceImaging in the management of Multiple Sclerosis in Northern Ireland. ECTRIMS2021.

3. Evangelou N. The central vein sign and its diagnostic contributionto MS. ECTRIMS 2021.

4. Meet Expert 2: MRI in clinical practice: lesions, atrophy andbeyond. ECTRIMS 2021.

5. Altokhis A, et al. Clinical longitudinal study of iron rims in whitematter MS lesions. ECTRIMS 2021.

6. Barletta V, et al. Multimodal imaging with 11C-PBR28 MR-PET andsynthetic MRI reveals a direct association between activated microglia andmyelin content in the MS brain white matter. ECTRIMS 2021.